Ученые, возможно, решили вопрос о том, почему евреи-ашкеназы значительно более восприимчивы к редкому генетическому заболеванию, известному как болезнь Гоше, и это открытие может помочь решить спор о том, менее ли они восприимчивы к туберкулезу, говорится в пресс-релизе Кембриджского университета, опубликованном в «Medicalxpress».

В исследовании, опубликованном 6 февраля в «Proceedings of the National Academy of Sciences» (PNAS), ученые из Кембриджа совместно с коллегами из Нидерландов, Испании и Пенсильвании, США, показали, что те же биологические механизмы, которые лежат в основе болезни Гоше, также эффективны при устранении туберкулезной инфекции. Открытие, сделанное при изучении восприимчивости рыбок данио к туберкулезу, предполагает, что генетические варианты, повышающие риск болезни Гоше, также защищают от туберкулеза, давая им избирательное преимущество, то есть повышая вероятность передачи этих вариаций из поколения в поколение. В

2021 году примерно 10,6 миллиона человек во всем мире заболели туберкулезом и 1,6 миллиона человек умерли от этой болезни. Большинству людей удается избавиться от инфекции самостоятельно, однако 1 из 10-20 человек болезнь продолжает развиваться. Профессор Лалита Рамакришнан и ее коллеги из Кембриджского университета и Лаборатории молекулярной биологии Медицинского исследовательского совета в Кембридже интересуются тем, что делает одних людей восприимчивыми к туберкулезу, в то время как другие, по-видимому, защищены. Она использует рыбок данио для моделирования болезней человека, поскольку манипулировать генетикой рыбок данио относительно легко, а их иммунная система во многом похожа на человеческую.

В ходе исследований ее команда ранее обнаружила, что рыбки данио с мутациями, нарушающими переваривание белков лизосомами, становятся более восприимчивыми к туберкулезу. Лизосомы — это компоненты наших клеток, которые расщепляют нежелательные вещества, в том числе белки и жиры, с помощью ферментов. Когда мутация влияет на выработку этих ферментов, это может привести к накоплению токсичных материалов. Одним из типов клеток, которые уязвимы для этого накопления, являются макрофаги, тип иммунных клеток, которые «поедают» токсичный материал, включая бактерии и продукты жизнедеятельности. При лизосомных заболеваниях макрофаги увеличиваются из-за накопления непереваренного материала в их лизосомах и медленнее перемещаются, что снижает их способность бороться с инфекцией.

Профессор Рамакришнан заявила: «Макрофаги должны двигаться быстро, чтобы атаковать вторгшиеся бактерии и вирусы. Их название означает «большой едок», и именно это они и делают. Что делает их большими и вялыми, неспособными выполнять свои обязанности». Но, когда Рамакришнан и ее коллеги смоделировали лизосомную болезнь накопления, известную как болезнь Гоше, они обнаружили нечто неожиданное: устойчивость к туберкулезу, а не восприимчивость.

Болезнь Гоше — редкое заболевание, поражающее примерно одного из 40 000-60 000 родившихся в общей популяции в целом, но среди евреев-ашкеназов заболеваемость значительно выше — примерно 1 случай на 800 рождений. Болезнь Гоше — редкое генетическое заболевание, возникающее у одного ребенка из 40 000 — 60 000 новорожденных, но среди евреев-ашкенази заболеваемость значительно выше — примерно один случай на 800 рождений. Предыдущие исследования показали, что мутации, вызывающие болезнь Гоше, могли проникнуть в генофонд ашкеназов в раннем Средневековье (48–55 поколений назад). Болезнь возникает из-за мутации одного из генов первой хромосомы, что влечет за собой нехватку фермента глюкоцереброзидазы и, как следствие этого, нарушение липидного обмена в клетке.

В большинстве случаев заболевание протекает относительно легко, с такими симптомами, как увеличение селезенки и печени, утомляемость и анемия. Болезнь описал в 1882 году французский врач Филипп Гоше. В большинстве случаев заболевание может быть относительно легким — с такими симптомами, как увеличение селезенки и печени и анемия, — и около двух третей людей, являющихся носителями двух копий наиболее распространенного генетического варианта болезни, не знают, что они являются носителями.

Когда исследователи генетически сконструировали рыбок данио с генетическими вариантами, вызывающими болезнь Гоше, которая распространена среди евреев-ашкеназов, как и ожидалось, их макрофаги увеличились и не смогли расщеплять токсичные материалы, в данном случае необычный тип жира (так называемые сфинголипиды), а не белок. Но когда команда заразила рыбок туберкулезом, они неожиданно обнаружили, что рыбка устойчива к инфекции, а не восприимчива. Причиной этой устойчивости к инфекции было жирное химическое вещество, которое накапливается в макрофагах при болезни Гоше, называемое глюкозилсфингозином. Было обнаружено, что глюкозилсфингозин действует как детергентный микробицид, который убивает микобактерии туберкулеза в течение нескольких минут, разрушая их клеточные стенки.

Профессор Рамакришнан добавила: «Мы по незнанию оказались в полемике, которая ведется в области генетики человека уже несколько десятилетий: есть ли у евреев-ашкеназов, у которых, как мы знаем, намного выше риск болезни Гоше — меньше шансов заразиться туберкулезом? Кажется, да».

Евреи-ашкеназы пережили века преследований, часто были вынуждены жить в гетто и мигрировать из страны в страну. Они почти наверняка подверглись воздействию туберкулеза, который широко распространяется среди более бедных условий жизни и густонаселенных городских районов. Хотя эта генетическая мутация связана с болезнью Гоше, тот факт, что она делает людей более устойчивыми к туберкулезу, вероятно, перевешивает потенциальные затраты на лечение, связанное с болезнью Гоше. Это увеличило бы вероятность того, что пораженные люди передадут свои гены будущим поколениям и, следовательно, распространят мутацию в популяции. Аналогичное явление наблюдается у некоторых людей, которые являются носителями генетических вариантов, защищающих их от малярии, но, когда присутствует более одного варианта, они вызывают опасную анемию или даже серповидно-клеточную анемию.

Но, в отличие от примера с серповидноклеточной анемией, от туберкулеза могут быть защищены только люди, которые являются носителями двух копий генетического варианта Гоше — по одной от каждого родителя. Это происходит потому, что один «здоровый» ген вырабатывает достаточное количество фермента, чтобы очистить макрофаги от накапливающегося материала и, следовательно, избавиться от противомикробного субстрата. Профессор Тимоти Кокс из Кембриджского университета, соавтор статьи, добавил: «Наше открытие может дать ключ к возможным новым методам лечения туберкулеза. Препараты, имитирующие эффекты болезни Гоше, в частности, накопление глюкозилсфингозина, могут оказывать противомикробное действие против туберкулеза». Несколько таких препаратов уже разработал профессор Ганс Аэртс из Лейденского университета, еще один соавтор статьи. Поскольку эти препараты нужно будет вводить только в течение относительно короткого промежутка времени, любые побочные эффекты должны быть ограниченными и временными.