Два недавно выявленных генетических варианта зародышевой линии связаны с повышенным риском развития рака легких, сообщают исследователи.

«Мы были удивлены, обнаружив новые варианты, которые ранее не были связаны с раком или другими заболеваниями», – заявил «Reuters Health» по электронной почте доктор Кристофер И. Эмос из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне, штат Техас. Хотя наследственные факторы играют важную роль в патогенезе рака легких, сообщалось только о редких мутациях зародышевой линии, ответственных за этиологию рака легких. Тем не менее, эти мутации могут вызывать до 80% риска развития рака на протяжении жизни и влиять на 10% случаев рака, диагностируемых ежегодно.

Доктор Эмос и его коллеги использовали данные из двух независимых наборов данных, включающих более 39000 лиц европейского происхождения, для выявления надежных мутаций зародышевой линии, которые сильно влияют на риск возникновения рака легких, и для обнаружения новых генов, участвующих в этиологии рака легких. Они выявили два варианта, rs56009889 и rs150665432, которые были связаны с более чем двукратным увеличением вероятности возникновения рака легких, сообщают исследователи в «Nature Communications». Первый вариант соответствует гену подавления опухоли ATM и приводит к миссенс-мутации (точечная мутация, в результате которой измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту)  L2307F в домене FAT, который регулирует активность ATM. Носители этого варианта имели в 4,19 раза больше шансов на развитие рака легких. Этот риск был значительно выше среди женщин (в 3,22 раза выше стандартного уровня) и для людей с аденокарциномой легких (в 2,48 раза выше стандартного уровня).

«Идентифицированный нами вариант гена АТМ L2307F довольно часто  встречается у ашкеназских евреев, где носителями этого варианта  являются чуть более 4% популяции», – заявил доктор Эмос. Второй вариант соответствует гену KIAA0930 и кодирует Q4X, что приводит к укорочению белка полной длины, функция которого неизвестна, с 409 до трех аминокислот. Носители Q4X имели в 2,59 раза больше шансов на развитие рака легких, и у всех 29 гомозигот в этом наборе развился рак легких. KIAA0930 был значительно сверхэкспрессирован в клетках рака легкого по сравнению с нормальными образцами легких, тогда как ATM показал ограниченную вариабельность экспрессии. Уровень KIAA0930 также был значительно повышен в большинстве карцином, развивающихся из эпителиальных клеток, что позволяет предположить, что это ген-кандидат, ассоциированный с карциномой.

«Учитывая высокую распространенность мутации ATM у евреев-ашкеназов вполне возможно, что индивидуальный скрининг, основанный на этом и других генотипах, которые влияют на риск для этой группы населения, может быть оправдан, так же как уже существующий у евреев-ашкеназов точный скрининг на основе более высокой распространенности мутации BRCA1 и BRCA2 в этой популяции», – подчеркнул доктор Эмос. «Ген KIAA0930 не был хорошо изучен, и интерпретация нашего открытия мутации, которая усекает его экспрессию, является новой и нуждается в воспроизведении», – сказал он. «Эти исследования подтверждают ценность крупных совместных исследований,  позволивших нам определить новый вариант, который представляет более высокий риск для конкретных групп населения», –  заявил д-р Эмос.

Доктор Ракеш Кумар из Исследовательской группы по генетике рака Университета Шри Мата Вайшно Деви в Катре, Индия, который недавно  идентифицировал генетический вариант TP63, связанный с риском развития рака легких у населения северной части Индии, сообщил «Reuters Health» по электронной почте, что повышенный генетический риск, связанный с этими вариантами, предполагает потенциальные клинические преимущества при использовании этих вариантов для идентификации лиц, которые больше всего выиграют от программ скрининга, а также предложений для выбора «мишеней» лечения. «Идентификация новых связанных с раком легких мутаций зародышевой линии может значительно улучшить наше понимание этиологии рака легких», – отметил доктор Кумар, который не был вовлечен в новое исследование. «Лекарства, специфически нацеленные на эти мутации или их побочные продукты, вполне доступны, так как существует множество исследований, в которых ингибиторы АТМ использовались отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами».

Исследование не имело коммерческого финансирования, и его авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

reuters.com